Autor: Renato Passos

A introdução da cirurgia conhecida como Vitrectomia Via Pars Plana (VVPP) no início da década de 1970 pelo Dr. Robert Machemer contava com um sistema de esclerotomias de calibre 17 gauge (1,14 mm) e uma taxa de corte inferior a 400 cortes por minuto (cpm), sendo considerada como um avanço importante no tratamento cirúrgico de doenças vitreorretinianas.^[1] Pela primeira vez, pacientes com hemorragia vítrea densa podiam ter alguma melhora visual. Casos de descolamento de retina já não dependiam apenas da retinopexia com introflexão escleral, técnica com reconhecidas limitações em casos complexos. Complicações de cirurgia de catarata, opacidades vítreas densas, doenças da mácula como membrana epirretiniana e buraco macular, uma gama de condições oculares se tornaram passíveis de tratamento. No entanto, a cirurgia vitreorretiniana evoluiu muito a partir desse momento, reduzindo drasticamente a taxa de complicações e tempo cirúrgico. Em primeiro lugar, por melhorias tecnológicas nos aparelhos de vitrectomia: sistema de três portas, melhor controle de fluidos, taxas de corte mais rápidas, melhores fontes de luz e calibres de incisão menores.^[2] Em segundo lugar, novas técnicas, dispositivos e materiais como: troca fluido-gasosa automatizada, endolaser, endodiatermia, tamponantes internos e corantes. O advento da vitrectomia de calibre 23 e 25 gauge tornou possível a cirurgia sem sutura. Melhorias nos sistemas de visualização e processamento de software de imagem digital garantiram uma boa visualização em situações difíceis.^[3]

Melhorias nos aparelhos de vitrectomia

A sonda principal de vitrectomia é o instrumento responsável por cortar o vítreo em pequenas porções e aspirá-lo exercendo o mínimo de tração possível. No sistema convencional, pulsos pneumáticos empurram o cortador para uma direção, e o recuo passivo de uma mola retorna a lâmina à sua posição original. Os sistemas da geração atual podem atingir 5.000-7.500 cpm com grande eficiência, mas acima disso pode-se observar queda na eficiência de vitrectomia. Atualmente, existem duas estratégias para melhorar essa limitação. Um mecanismo de corte duplo-pneumático usa linhas de ar separadas para controlar a abertura e o fechamento do cortador. A outra estratégia é usar uma abordagem de cortador bidimensional na qual uma lâmina de dupla lateral corta tanto nas direções para a frente quanto para trás para alcançar uma taxa de corte efetiva de até 20.000 cpm com ciclo de trabalho mais alto.^[4] Estudos comparando essas duas estratégias com a técnica tradicional demonstraram diminuição significativa no tempo de vitrectomia em 34-50%.^[4,5] Recentemente, um novo mecanismo usando ultrassom para liquefazer o vítreo foi desenvolvido, com a vantagem potencial de criar quase nenhuma tração durante a vitrectomia.^[6]

Figura 1. O design de lâmina dupla desta sonda permite altas taxas de corte (até 20.000 cpm) com aspiração vítrea constante, reduzindo a tração vítrea durante a vitrectomia. Fonte: Karth PA. The beauty of a dual-blade vitrectomy probe. Retina Today Jan/Feb 2020.

Novos sistemas de iluminação e visualização

A endoiluminação utiliza uma fibra óptica inserida na cavidade vítrea através de uma das portas de vitrectomia, inicialmente utilizando fontes de halogênio, vapor de mercúrio e lâmpada de halide metálico.^[7] Posteriormente surgiram as fontes de luz xenônio ou diodo emissor de luz (LED), com maior eficiência de iluminação. Ambos têm luminância significativa através de sondas de pequeno calibre e vida útil consideravelmente maior. Com o aumento da iluminação e distribuição espectral, foram levantadas preocupações sobre possível fototoxicidade da retina com fontes de luz xenônio com comprimento de onda < 450 nm. Por essa razão, a maioria dos fabricantes incorporou filtros para bloquear a luz azul e ultravioleta mais tóxicas à retina. As fontes de luz LED parecem ser menos fototóxicas em modelos animais na mesma intensidade.^[8]

O sistema de iluminação tipo “chandelier” é uma endoilluminação estacionária e grande angular desenvolvida para cirurgia de retina (disponíveis na forma de sondas únicas ou duplas com  calibre de 23 a 29 gauge). Permite que o cirurgião use a segunda mão para manipulações cirúrgicas bimanuais e melhora as condições de iluminação em casos de maior complexidade, produzindo também ótimas imagens para documentação e vídeos cirúrgicos. Ainda em relação à visualização, houve uma grande evolução nos sistemas de grande angular, que existem  em duas formas principais. No tipo de contato, a lente é colocada sobre a córnea, com interposição de viscoelástico e precisa ser fixada por algum dispositivo ou apoiada por um assistente durante a cirurgia. No tipo de não-contato, o sistema de lentes é colocado acima da córnea, conferindo maior praticidade e independência ao cirurgião. Há também um inversor prismático que é montado no microscópio ou no próprio sistema de lentes para inverter a visão do fundo do olho.

Os sistemas de visualização de grande angular aumentam a segurança e a proficiência das cirurgias vitreorretinianas, proporcionando uma visão panorâmica da retina em todas as etapas da cirurgia, inclusive no acesso à base vítrea, com ou sem indentação escleral.^[9] O fino ajuste de foco e zoom dos microscópios e sistemas de visualização modernos permitem manobras cirúrgicas até então impraticáveis. 

Figura 2. Sistema de visualização grande angular de não-contato com ajuste de zoom/foco e inversor automatizados. Fonte: catálogo de produtos Oculus BIOM®

Redução dos calibres incisionais (small-gauge) e trocartes valvulados

Nas últimas duas décadas, seguindo os avanços na cirurgia de facoemulsificação, obtivemos uma redução progressiva no tamanho da incisão escleral (esclerotomia) de 20 para 23 gauge, realizada de forma transconjuntival, e mais recentemente, para 25 e 27 gauge.^[10] Os calibres menores tiveram algumas desvantagens no início: instrumentos muito flexíveis, sondas de endoiluminação eram fracas, e a velocidade de remoção vítrea era lenta. Melhorias técnicas, muitas já discutidas neste artigo, logo eliminaram em grande parte esses problemas. Uma ampla gama de diferentes instrumentos microcirúrgicos mais rígidos foi projetada para sistemas de vitrectomia de calibre 23 e 25, como cortadores vítreos, trocartes, sondas de iluminação e endolaser, pinças, cânulas, tesouras etc.^[11] Outra vantagem das microincisões, quando realizadas com a técnica adequada de “tunelização” ou inserção oblíqua, é reduzir ou praticamente eliminar a necessidade de suturas ao final da cirurgia (“sutureless surgery”), melhorando significativamente o conforto do paciente no pós-operatório.

A introdução recente dos sistemas de vitrectomia de calibre 25 e 27 tem alguns benefícios em termos de técnica cirúrgica. A abertura de corte dessas sondas está mais próxima da extremidade distal da ponta, o que dá acesso a planos de tecido mais profundos durante a dissecção de membranas epirretinianas, como em membranas tracionais diabéticas. Combinada com as melhorias nas técnicas cirúrgicas e melhor visualização com sistemas de grande angular, a sonda de vitrectomia pode ser usada como pinça, tesoura e espátula de delaminação quando necessário, sem saída do olho. Quando uma abordagem bimanual é necessária, uma sonda chandelier geralmente fornece uma quantidade ideal de luz, até mesmo nos calibres menores.^[11]

Sistemas de trocartes valvulados permitem fluídica de sistema fechado, impedindo o refluxo de fluido intraocular durante a cirurgia. Isto traz várias vantagens como o controle e monitoramento da pressão intraocular, menor turbulência na cavidade vítrea com potencial para redução do encarceramento retiniano, roturas iatrogênicas e dispersão indesejada de materiais na cavidade vítrea, como perfluorocarbono.^[12]   

Figura 3. Ponteiras de vitrectomia com calibres progressivamente menores mantém a eficiência da remoção do vítreo com menos complicações e maior versatilidade. Fonte: Lakhanpal RR, Bonin JE. Fifteen years of minimally invasive vitreoretinal surgery. Retina Today Jan/Feb 2018.

Substâncias usadas na cavidade vítrea (tamponantes, corantes)

No que diz respeito à cirurgia vitreorretiniana, os agentes de tamponamento são utilizados para promover tensão superficial sobre as rupturas da retina, prevenindo o influxo de líquido no espaço sub-retiniano até que a retinopexia (fotocoagulação ou criopexia) promova aderência coriorretiniana definitiva. Gases como o SF6 e C3F8 e óleos de silicone são as classes mais utilizadas de agentes tamponantes, e possibilitam a correção cirúrgica de descolamentos de retina complexos e buracos maculares. Além da disponibilidade de diferentes viscosidades do óleo de silicone (1000 e 5000 centistokes), também está disponível óleo de silicone pesado, mais denso do que a água, que pode ser usado para tamponar a retina inferior. Deve-se ressaltar, no entanto, a reconhecida toxicidade do óleo de silicone e sua propensão em induzir glaucomas secundários.^[13]

Os líquidos perfluorocarbonos (PFC) são uma importante contribuição feita por Stanley Chang para a cirurgia vitreorretiniana. Estes líquidos pesados são usados no intraoperatório para facilitar vários procedimentos, como inverter o retalho de ruptura de retina gigante, realizar retinectomias relaxantes, deslocamento de fluidos subretinianos e sangue, “levitar” lente intraocular deslocada ou fragmentos cristlinianos e estabilização do polo posterior para dissecção periférica. Os líquidos PFC são usados principalmente como agentes intraoperatórios e às vezes usados a longo prazo, apesar de sua toxicidade à retina.^[14] O óleo de silicone ainda é o melhor agente de tamponamento de longo prazo disponível, embora a busca esteja acontecendo por um substituto melhor.^[15]

O uso de corantes vitais permite a identificação mais fácil do vítreo e membranas pré-retinianas semitransparentes. As recomendações atuais indicam que o azul brilhante parece ser o melhor corante para a membrana limitante interna, com excelente perfil de segurança, enquanto o azul trypan é utilizado para a coloração dos tecidos gliais como a membrana epirretiniana. ^[16] Acetonido de triancinolona é utilizado com frequência para identificação do vítreo e facilitar a indução do descolamento do vítreo posterior. Pesquisas recentes da Unifesp tentam viabilizar o corante à base das antocianinas do açaí como uma alternativa viável, de fabricação 100% nacional.^[17]

Cirurgia vitreorretiniana digitalmente assistida (“Heads-up surgery”)

Desenvolvimentos recentes na cirurgia vitreorretiniana digitalmente assistida (DAVS) também estão ganhando popularidade. Câmeras de alto alcance dinâmico 3D montadas no lugar das oculares do microscópio, que estão conectadas a uma unidade central de processamento, finalmente projetam a imagem cirúrgica ao vivo numa tela grande de alta resolução. As vantagens relatadas deste sistema incluem alta ampliação; ergonomia melhorada para o cirurgião; uma diminuição na endoiluminação necessária através de um processamento aprimorado de sinal digital; melhor profundidade de foco com campo amplo; capacidade de sobrepor estudos diagnósticos, incluindo dados de OCT intraoperatórios; e capacidades aprimoradas de ensino e documentação.^[18]

A ergonomia melhorada é a vantagem mais importante deste sistema. Sem a necessidade de se inclinar para a frente e olhar para as oculares do microscópio, o cirurgião pode sentar-se na cadeira e usar o encosto para apoio nas costas. Essa configuração pode reduzir as tensões nas costas e pescoço, especialmente para cirurgias longas em casos complicados. A qualidade da imagem depende de condições específicas, como distância do display do cirurgião, ângulo do display em relação ao cirurgião e minimização do brilho. O posicionamento do monitor deve ser o mais reto possível para alcançar a qualidade ideal da imagem. Como um assistente senta-se perpendicular à cabeça do paciente, há a necessidade de uma virada de cabeça em direção à tela, o que pode exigir mais tempo para o assistente se adaptar.^[19]

Com a cirurgia exibida na tela, qualquer um na sala usando óculos 3D é capaz de ver os detalhes da cirurgia. Isso proporciona um importante benefício educacional, permitindo que os estagiários observem exatamente o que o cirurgião está fazendo.

Figura 4. Plataforma de cirurgia vitreorretiniana digitalmente assistida (DAVS) permite ao cirurgião operar olhando direto para uma tela de alta resolução com óculos 3D, ao invés de olhar pelas oculares do microscópio. Fonte: imagem cortesia da Alcon/Novartis.

Conclusão

Os novos desenvolvimentos em instrumentos cirúrgicos, máquinas, trocartes, sistemas de visualização e técnicas cirúrgicas desempenharam papel significativo na diminuição de complicações e na melhoria dos resultados das cirurgias vitreorretinianas modernas. Ainda há alguns problemas para resolver, como encontrar um tamponante vítreo com menor toxicidade que o óleo de silicone. Também drogas melhores precisavam ser descobertas para evitar vitreorretinopatia proliferativa e hipotonia. Além disso, há novas conquistas em terapias com células-tronco, terapia gênica, implantes artificiais de retina e sistemas de visualização avançados como a vitrectomia endoscópica. O progresso na área de cirurgia vitreorretiniana está em curso mais rápido do que nunca. Em um futuro próximo, a cirurgia será uma opção para uma variedade de diferentes patologias, incluindo casos que classificamos como inoperáveis hoje.

REFERÊNCIAS

1. Machemer R, Norton E. Vitrectomy, a pars plana approach II. Clinical experience. Modern Problems in Ophthalmology. 1972;10:178-185

2. Charles S. The history of vitrectomy: Innovation and evolution. Retina Today. 2008;4:27-9

3. Chaves de Oliveira PR, Berger AR, Chow DR. Vitreoretinal instruments: Vitrectomy cutters, endoillumination and wide-angle viewing systems. Int J Retina Vitreous. 2016;2:28

4. Mariotti C, Nicolai M, Saitta A, Orsini E, Viti F, Skrami E, et al. Standard cut rate 25-gauge vitrectomy versus ultrahigh-speed 25-gauge system in core vitrectomy: A randomized clinical trial. Retina. 2016;36:127104

5. Pavlidis M. Two-dimensional cutting (TDC) vitrectome: In vivo flow assessment and prospective clinical study evaluating core vitrectomy efficiency versus standard vitrectome. J Ophthalmol. 2016;2016:3849316

6. Stanga PE, Pastor S, Zambrano I, Carlin P. New prototype of ultrasound harmonics vitrector (UHV) fluidics analysis: First report. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:385

7. Sakaguchi H, Oshima Y. Considering the illumination choices in vitreoretinal surgery. Retinal Physician. 2012;9:26-31

8. Aydin B, Dinç E, Yilmaz SN, Altiparmak UE, Yülek F, Ertekin S, et al. Retinal endoilluminator toxicity of xenon and light-emitting diode (LED) light source: Rabbit model. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33:192-6

9. Kadonosono K. Achieving wide angle view during vitrectomy. Retina Today. 2011;6:43-5

10. Chang S. Transitioning to microincisional vitrectomy surgery. Retina Today. 2008;4:5-6

11. Fujii GY, De Juan E Jr, Humayun MS, Pieramici DJ, Chang TS, Awh C, et al. A new 25-gauge instrument system for transconjunctival sutureless vitrectomy surgery. Ophthalmology. 2002;109:1807-12

12. Abulon D, Charles M. The impact of valved and non-valved cannula on intraoperative fluid dynamics and vitreous. In: 14th Euretina Congress; September 11-14. London; 2014

13. Pichi F, Hay S, Abboud EB. Inner retinal toxicity due to silicone oil: a case series and review of the literature. Int Ophthalmol. 2020 Sep;40(9):2413-22.

14. Coll GE, Chang S, Sun J, Wieland MR, Berrocal MH. Perfluorocarbon liquid in the management of retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 1995;102:630-638

15. Wang T, Ran R, Ma Y, Zhang M. Polymeric hydrogel as a vitreous substitute: current research, challenges, and future directions. Biomed Mater. 2021 Jun 11;16(4).

16. Penha FM, Pons M, Costa Ede P, Rodrigues EB, Maia M, Marin-Castaño ME, et al. Effect of vital dyes on retinal pigmented epithelial cell viability and apoptosis: Implications for chromovitrectomy. Ophthalmologica. 2013;230:41-50

17. Caiado RR, Peris C, Rodrigues EB, Farah ME, Maia A, Magalhães O Jr, Novais E, Lima-Filho AS, Maia M. A new dye based on anthocyanins from the acai fruit (Euterpe oleracea) for chromovitrectomy in humans: clinical trial results. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019 Mar;257(3):517-28.

18. Eckardt C, Paulo EB. Heads-up surgery for vitreoretinal procedures: An experimental and clinical study. Retina. 2016;36:137-147

19. Palácios RM, Maia de Carvalho AC, Maia M et al. An experimental and clinical study on the initial experiences of Brazilian vitreoretinal surgeons with heads-up surgery. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 257(3):473-83.

Neste mês de janeiro a farmacêutica Genentech, membro do grupo Roche, anunciou a aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) do medicamento Vabysmo™ (faricimabe) para o tratamento de duas importantes doenças da mácula: Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) na forma úmida e o edema macular diabético (EMD). Devido ao seu mecanismo singular de inibição simultânea de duas vias fisiopatológicas distintas, a angiopoietina-2 (Ang-2) e o fator de crescimento endotelial vascular na sua isoforma A (VEGF-A), o novo medicamento se mostrou eficaz em suprimir o crescimento e proliferação de vasos anômalos no caso da DMRI úmida e o inchaço da retina no caso do EMD.

Antes de nos aprofundarmos nos estudos clínicos e publicações que embasaram a decisão do FDA em relação à aprovação do Vabysmo™, vamos fazer uma recapitulação de como esses medicamentos denominados anti-angiogênicos revolucionaram o tratamento das doenças da retina em meados dos anos 2000.

O advento dos anti-angiogênicos

Durante os anos 80 e 90 o tratamento das doenças vasculares e exsudativas da mácula – DMRI úmida, maculopatia diabética, oclusões venosas – consistia basicamente na fotocoagulação a laser. Este tratamento se baseava na cauterização (destruição térmica) dos vasos anômalos ou da retina isquêmica presentes nas referidas doenças. Contudo, a lesão tecidual adjacente induzida pelo laser limitava os ganhos funcionais (melhora de acuidade visual) da terapia, e impossibilitava o tratamento direto de lesões localizadas muito próximo do centro da mácula. Motivada pela busca de tratamentos mais eficazes, a ciência evoluiu na compreensão da fisiopatogênese dessas doenças e o papel do VEGF foi reconhecido como fundamental no desenvolvimento dos vasos anômalos, mecanismo final comum entre as diversas maculopatias.

Em 2005, Philip Rosenfeld descreveu o primeiro relato do uso de um anti-angiogênico – bevacizumabe (Avastin; Genentech) – no tratamento bem-sucedido da DMRI neovascular, ministrado inicialmente por via sistêmica e, conforme relato subsequente, pela via intravítrea, minimizando seus riscos e efeitos colaterais.^1,2 Pela primeira vez, um tratamento proporcionava ganho de visão significativo a pacientes que, até então, não tinham esperança de melhora com os tratamentos vigentes. Com a disseminação do sucesso deste medicamento, rapidamente as farmacêuticas e os cientistas procederam ao aperfeiçoamento da molécula (ranibizumabe – Lucentis; Genentech), descoberta de novas drogas com ação similar ou ligeiramente superior (aflibercepte – Eylia; Bayer) e à expansão de suas indicações terapêuticas.

Atualmente, existe farta comprovação científica com nível 1 de evidência acerca da eficácia e segurança desses medicamentos para DMRI neovascular, retinopatia diabética, oclusões venosas, edemas maculares e membrana neovascular sub-retiniana de diversas etiologias, entre outras doenças da retina. E uma larga experiência clínica também. Mas em Medicina, nada é tão perfeito quanto parece…

O “fardo” do tratamento (treatment burden)

               Vamos exemplificar este ponto considerando os estudos em DMRI úmida, principal causa de baixa visão e cegueira não-evitável nos países desenvolvidos (embora as mesmas observações sejam aplicáveis de certa forma ao DME e oclusão venosa central). Os estudos principais com bevacizumabe, ranibizumabe e aflibercepte, embora bastante variáveis em seus desenhos experimentais, esquemas posológicos e grupos controle, foram bastante consistentes em demonstrar alguns pontos:

               – Os maiores ganhos visuais foram observados naqueles esquemas com maior número de injeções intravítreas, como nos estudos pivotais MARINA e ANCHOR.^3,4 Ali, observou-se ganho médio de 6,6 a 10,7 letras em relação ao baseline após dois anos de injeções mensais ininterruptas. 34 a 40% dos pacientes obtiveram melhora de 3 linhas de visão (15 letras). Porém, extrapolados para a vida real, os esquemas de tratamento com injeções contínuas se mostraram pouco práticos, deveras exigentes para os pacientes idosos e principalmente, inviáveis do ponto de vista de custo-efetividade.

               – A redução na frequência das injeções se mostrou uma alternativa viável às incômodas aplicações mensais contínuas, como ilustraram os estudos com aflibercepte VIEW 1 e 2, que demonstraram equivalência terapêutica com doses bimensais de Eylia, ao mesmo tempo diminuindo o número de aplicações (7,5 injeções no 1º ano contra 12,5 de ranibizumabe).⁵ Outros estudos com ranibizumabe em esquemas flexibilizados ou guiados por critérios de retratamento, como o PrONTO, SUSTAIN e PIER também se mostraram interessantes, mas com perda de eficácia durante a fase de flexibilização.^6-8

– Estudos de longo prazo como SEVEN-UP, CATT entre outros confirmaram o declínio visual nos pacientes com DMRI exsudativa ao longo dos anos de tratamento com regimes diversos (guiados por OCT, tratar-e-estender), a partir do ganho visual inicial observado nos primeiros meses.^9,10 Neste momento, a comunidade científica começou a debater o cerne da questão: qual seria o equilíbrio ideal entre frequência de injeções necessárias para se alcançar o melhor resultado possível, pelo máximo de tempo possível?

Os novos tratamentos e perspectivas

Diante da problemática apresentada, as próximas metas da indústria se concentrariam na busca por novos medicamentos ou dispositivos de liberação intravítrea com:

a) eficácia superior ou no mínimo não-inferior aos já existentes;

b) manutenção dos ganhos visuais pelo maior número de tempo possível;

c) um menor número de aplicações necessárias para obtenção dos efeitos anteriores.

E assim, em Outubro de 2019 foi anunciada a aprovação pela FDA do brolucizumabe (Vsiqq™ no Brasil, Beovu™ nos EUA e Europa; Novartis) para o tratamento da DMRI úmida, um novo anti-angiogênico com alta afinidade pelas principais isoformas do VEGF-A. Os estudos de fase III pivotais que avaliaram a droga em um total de 1.817 pacientes (HAWK e HARRIER) observaram eficácia não-inferior ao aflibercepte em relação aos ganhos de acuidade visual (+6,6 letras ao final do 1º ano e +6,0 ao final do 2º ano), com algumas vantagens. Os desfechos anatômicos foram superiores com brolucizumabe, ou seja, demonstrou maior poder de “secar” a mácula; e o intervalo entre as injeções na fase de manutenção poderia chegar a 12 semanas, com menos oscilações na espessura macular em relação ao aflibercepte, que traz em bula a recomendação de 2 meses de intervalo entre as aplicações na fase de manutenção.¹¹

Entretanto, cerca de seis meses após a aprovação, começaram a surgir relatos de efeitos adversos potencialmente graves com o uso da nova droga, e a Sociedade Americana de Especialistas de Retina (ASRS) emitiu um alerta à comunidade médica em 23 de Fevereiro 2020. Diversos pacientes apresentaram reações inflamatórias com níveis variados de gravidade, alguns dos quais evoluindo com vasculite retiniana oclusiva e perda visual. Atualmente a empresa reconheceu os riscos associados ao uso do brolucizumabe e atualizou a bula e materiais de divulgação da droga para incluir informações mais detalhadas sobre segurança. Ainda assim, especialistas concluem que o poder de “secar” a retina em pacientes não responsivos às outras drogas, aliado ao intervalo estendido de 12 semanas, configuram potenciais vantagens do novo medicamento.

Voltando ao início do artigo, mais recentemente obtivemos a aprovação do faricimabe (Vabysmo™, Genentech), primeiro anticorpo humanizado com capacidade de inibição simultânea de duas vias patogênicas: angiopoietina-2 (Ang-2) e o VEGF-A. Os estudos TENAYA e LUCERNE avaliaram 1.329 pacientes com DMRI úmida que receberam a medicação em intervalos que podiam chegar a 4 meses após um carregamento de 4 doses mensais, comparados ao grupo controle com aflibercepte na posologia usual de 2 meses de intervalo. Os ganhos visuais foram semelhantes em ambos os grupos: média entre os dois estudos de +6,2 letras com faricimabe versus +5,8 letras com aflibercepte e melhora anatômica equivalente. Não houve relatos de efeitos adversos significativos.¹² Em relação ao tratamento do edema macular diabético, aprovado simultaneamente pela agência reguladora americana, os estudos YOSEMITE e RHINE testaram a droga em 1.891 pacientes, novamente utilizando o intervalo máximo de 4 meses entre as doses após a fase de carregamento. Os desfechos anatômicos também foram não-inferiores em relação ao aflibercepte: ganho de +11,1 letras versus +10,9 no primeiro estudo e +11,3 versus +10,3 no segundo estudo, ao final de 1 ano. A melhora anatômica foi superior com faricimabe e não houve questões relacionadas à segurança.¹³

REFERÊNCIAS

1. Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Marcus EN, Denkatraman AS. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration: Twelve week results of uncontrolled open label clinical study. Ophthalmology. 2005;112:1035-1047.

2. Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2005;36:331-335.

3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444.

4. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431

5. Heier JS, Brown DM, Chong V, et al; for the VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. lntravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-2548. doi:10.1016/j.ophtha.2012.09.006

6. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2007;143:566-583.

7. Holz FG, Amoaku W, Donate J, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-671.

8. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol 2008;145:239-248.

9. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K; SEVEN-UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292-2299.

10. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Maguire MG, Martin DF, Ying GS, et al. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration: The Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials. Ophthalmology. 2016;123:1751-1761.

11. Dugel PU, Singh RP, Koh A, et al. HAWK and HARRIER: Ninety-Six-Week Outcomes from the Phase 3 Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2021 Jan;128(1):89-99.

12. Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al; TENAYA and LUCERNE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2022 Jan 21:S0140-6736(22)00010-1.

13. Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP, et al; YOSEMITE and RHINE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet. 2022 Jan 21:S0140-6736(22)00018-6.

LASER. Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. Um feixe de luz altamente organizado, capaz de interagir com a matéria de inúmeras formas e apresentando uma enorme variedade de aplicações em medicina, indústria, tecnologia, pesquisa científica, telecomunicações… Desde sua 1ª descrição em 1959 por Gordon Gould, o laser modificou a história humana.¹

Em medicina, a oftalmologia é uma das especialidades em que esta tecnologia é mais bem aproveitada. Cirurgia refrativa, cirurgia de catarata, capsulotomias, iridectomias, fotocoagulação, fotoestimulação… as aplicações são vastas. Neste artigo iremos conversar sobre seu papel no tratamento das doenças retinianas e como ele evoluiu desde suas descrições iniciais até hoje.

Fotocoagulação a laser

Sabidamente, a hipóxia (falta de oxigênio) desempenha  um papel importante na fisiopatogenia das doenças isquêmicas retinianas como a retinopatia diabética, oclusões venosas, retinopatia da prematuridade, vasculites oclusivas entre outras, caracterizadas por uma obstrução dos vasos sanguíneos retinianos e consequente redução de fluxo sanguíneo e oxigênio para a retina. A isquemia resultante estimula a produção de citocinas como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), resultando em neovascularização e/ou edema macular.²

A fotocoagulação clássica consiste na aplicação de feixes de energia luminosa na forma de laser sobre a retina, onde é convertida em energia térmica, produzindo uma queimadura branco-acinzentada na retina. O objetivo primário visa a uma destruição seletiva (fotoablação) deste tecido isquêmico, geralmente a periferia retiniana, assim restabelecendo-se o balanço entre a oferta e demanda de oxigênio, entre outros mecanismos (Figura 1).

Os estudos pioneiros Diabetic Retinopathy Study (DRS)³ e Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)⁴ publicados em meados dos anos 80, definiram as estratégias do tratamento da retinopatia diabética de acordo com a sua classificação, bem como as técnicas de fotocoagulação recomendadas, após observarem redução de 50% no risco de perda visual e cegueira nos olhos tratados com laser, ao longo de mais de 5 anos de observação. Outros estudos semelhantes também demonstraram de maneira incontestável o benefício do tratamento nas oclusões venosas retinianas (central ou de ramo), retinopatia da prematuridade e, por extensão, outras doenças que tenham como substrato comum a isquemia retiniana. Neste sentido, o laser continua sendo uma ferramenta útil, valiosa e extremamente custo-efetiva no tratamento dessas condições bastante comuns na prática clínica e também no combate à cegueira.^5,6

Entretanto, em medicina os tratamentos raramente são isentos de problemas e efeitos colaterais. No caso da fotocoagulação tradicional observamos:

•    dor e/ou desconforto intenso por parte do paciente durante a aplicação do laser;

•    piora ou descompensação do edema macular, tração vitreorretiniana, hemorragia vítrea e descolamento de retina tracional, muitas vezes precipitando a indicação de vitrectomia;

•    perda de campo visual periférico ou danos à visão central (quando realizados próximos à mácula);

•    membranas epirretinianas, atrofia óptica tardia, entre outras.

Estes problemas motivaram a indústria e pesquisadores a buscarem melhorias no tratamento, o que foi possível com os avanços tecnológicos. Além do advento do tratamento farmacológico, novos sistemas de laser foram desenvolvidos. Métodos de aplicação semiautomatizados – reduzindo a quantidade de energia dissipada nos tecidos –, melhora das fibras ópticas, portabilidade dos aparelhos,[RL1] [RP2]  popularização de comprimentos de onda alternativos e mais seguros, melhor compreensão dos mecanismos de ação, entre outras inovações.

“Primeiro, não causar dano”. Aprimorando o tratamento a laser.

Primum non nocere. Baseado no princípio hipocrático, estudos modernos concluíram que não era necessário destruir o tecido retiniano para se obter o efeito terapêutico. Assim, popularizaram-se os sistemas de laser por padrões, ou multidisparos.^7,8 Estes aparelhos funcionam com uma variedade de padrões pré-definidos semelhantes a “carimbos” de 3×3, 4×4 ou mais pontos, ou em formatos variados como cunhas, segmentos de arco ou círculos, sempre com espaçamento ajustável entre os pontos e outras possibilidades de customização (Figura 2). Caracterizam-se por possibilitar pulsos de durações menores (10-20 ms) do que os pulsos tradicionais aplicados um a um (100 ms), assim proporcionando sessões mais rápidas e um tratamento mais previsível e com menos dor. Nesta modalidade de tratamento, as cicatrizes retinianas ficam menores e há menos dano colateral, mantendo-se a eficácia terapêutica, conforme a maioria dos estudos.^9-11

---

 A redução da quantidade de energia dissipada é consequência do método semiautomatizado, ou seria um ítem novo na frase? Fiquei em dúvida se o que vc quis dizer seria melhor colocarmos entre as traves, ou se ficaria melhor: “Métodos de aplicação semiautomatizados, redução da quantidade de energia dissipada (…), melhora das fibras … etc”

Outro mecanismo de ação associado ao laser térmico diz respeito ao estímulo sub-letal produzido nos tecidos adjacentes ao epicentro da lesão de fotocoagulação, particularmente no EPR. Inúmeros estudos conduzidos desde meados dos anos 90 investigaram os efeitos do laser sublimiar ou micropulsado na ativação de sistemas de reparo celular (heat shock proteins, ou proteínas de choque térmico, em especial a HSP70) e mudança na transcrição gênica de fatores antinflamatórios e anti-angiogênicos.¹² Esses mecanismos foram e continuam bastante explorados em estratégias de laser sublimiar (às vezes chamado de fotoestimulação) para tratamento de edema macular e fluido sub-retiniano em diversas doenças. Estas modalidades de laser podem ser utilizadas com as seguintes finalidades:^13-15

• como tratamento alternativo ao laser de mácula convencional em casos de edema macular secundário a Diabetes ou oclusões venosas, apresentando maior segurança pelo fato de não produzir cicatrizes
• como adjuvante ao tratamento farmacológico com injeções intravítreas de anti-angiogênicos ou corticoides, com o intuito de diminuir a necessidade de aplicações frequentes
• como tratamento principal em casos de coriorretinopatia serosa central com pontos de vazamento muito próximos à fóvea ou casos crônicos com vazamento de padrão indeterminado, onde todos os outros tratamentos se mostram ineficazes ou indisponíveis

REFERÊNCIAS

1. Gould, R. Gordon (1959). “The LASER, Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”. In: Franken PA and Sands RH. (Eds.). The Ann Arbor Conference on Optical Pumping, the University of Michigan, 15 June through 18 June 1959. p. 128

2. Chew EY, Ferris FL 3rd. Nonproliferative diabetic retinopathy. In: Ryan SJ, Hinton DR, Schachat AP, Wilkinson CP, editors. Retina. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2006:1271-84. 

3. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS report number 8. The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1981 Jul;88(7):583-600.

4. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 2. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology. 1987 Jul;94(7):761-74.

5. Hutton DW, Stein JD, Bressler NM, et al; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Cost-effectiveness of intravitreal ranibizumab compared with panretinal photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy: Secondary analysis from a Diabetic Retinopathy Clinical Research Network randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2017 Jun,135(6):576-84.

6. Lin J, Chang JS, Smiddy WE. Cost evaluation of panretinal photocoagulation versus intravitreal ranibizumab for proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2016 Sep,123(9):1912-8.

7. Blumenkranz MS, Yellachich D, Andersen DE, et al. Semiautomated patterned scanning laser for retinal photocoagulation. Retina. 2006 Mar;26(3):370-6.

8. Sanghvi C, McLauchlan R, Delgado C, et al. Initial experience with the Pascal photocoagulator: a pilot study of 75 procedures. Br J Ophthalmol. 2008 Aug;92(8):1061-4.

9. Palanker D, Lavinsky D, Blumenkranz MS, et al. The impact of pulse duration and burn grade on size of retinal photocoagulation lesion: Implications for pattern density. Retina. 2011 Sep;31(8):1664-9.

10. Muqit MM, Marcellino GR, Gray JC, et al. Pain responses of Pascal 20 ms multi-spot and 100 ms single-spot panretinal photocoagulation: Manchester Pascal Study, MAPASS report 2. Br J Ophthalmol. 2010 Nov;94(11):1493-8.

11. Passos RM, Belucio-Neto J, Xavier CO, et al. Comparison of 577-nm multispot and standard single-spot photocoagulation for diabetic retinopathy. Ophthalmologica. 2019;241(4):202-10.

12. Inagaki K, Shuo T, Katakura K, et al. Sublethal phototermal stimulation with a micropulse laser induce heat shock protein expression in ARPE-19 cells. J Ophthalmol. 2015;2015:729792.

13. Luttrull JK, Dorin G. Subthreshold diode micropulse laser photocoagulation (SDM) as invisible retinal phototherapy for diabetic macular edema: a review. Curr Diabetes Rev. 2012;8(4):274-84

14. Passos RM, Malerbi FK, Rocha M, et al. Real-life outcomes of subthreshold laser therapy for diabetic macular edema. Int J Retina Vitreous. 2021 Jan;7(1):4.

15. Luttrull JK. LOW-INTENSITY/HIGH-DENSITY SUBTHRESHOLD DIODE MICROPULSE LASER FOR CENTRAL SEROUS CHORIORETINOPATHY. Retina. 2016;36(9):1658‐63.